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Venetoclax più chemioterapia intensiva di induzione sicura per i pazienti anziani fit con leucemia mieloide acuta


I risultati di uno studio di fase 1b hanno mostrato che Venetoclax ( Venclyxto ) in combinazione con la chemioterapia di induzione 5 + 2 è apparso sicuro nei pazienti anziani in forma ( fit ) con leucemia mieloide acuta.

La terapia post-remissione ottimale non è stata ancora determinata, ma l'alto tasso di remissione nella leucemia mieloide acuta, de novo, merita ulteriori indagini.

Secondo i ricercatori questo è il primo studio a dimostrare la sicurezza e l'efficacia della combinazione dell'inibitore BCL-2 Venetoclax con la chemioterapia intensiva di induzione nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta.
I tempi di recupero ematologico non sono risultati prolungati e la mortalità precoce è stata bassa.

Un precedente studio aveva mostrato che la Citarabina a basso dosaggio in combinazione con Venetoclax aveva indotto un tasso di risposta globale del 54% tra i pazienti più anziani con leucemia mieloide acuta ritenuti non-idonei alla chemioterapia intensiva.
Un altro studio aveva mostrato che gli agenti ipometilanti più Venetoclax avevano indotto un tasso di risposta globale ( ORR ) del 68% senza un eccesso di mortalità precoce tra i pazienti non-idonei alla chemioterapia intensiva.
Tuttavia, non era noto se Venetoclax potesse essere tranquillamente combinato con la chemioterapia intensiva per i pazienti fit con leucemia mieloide acuta.

Nello studio in aperto CAVEAT, un totale di 51 pazienti di età pari o superiore a 65 anni con leucemia mieloide acuta ( età pari o superiore a 60 anni in presenza di un cariotipo monosomico ) che erano idonei per la chemioterapia intensiva a uno di cinque gruppi di incremento della dose di Venetoclax, con dosi comprese tra 50 mg e 600 mg. Il farmaco è stato somministrato per 14 giorni per ciclo.
L'età media dei partecipanti era di 72 anni ( range, 63-80 ).

Dopo 7 giorni di prefase / incremento della dose durante l'induzione, i pazienti hanno ricevuto altri 7 giorni di Venetoclax con Citarabina per via endovenosa 100 mg/m2 nei giorni da 1 a 5 e Idarubicina per via endovenosa 12 mg/m2 nei giorni 2 e 3.
I pazienti che avevano mostrato risposta potevano ricevere quattro cicli di consolidamento consistenti in 14 giorni di Venetoclax in combinazione con Citarabina nei giorni 1 e 2, e Idarubicina nel giorno 1.

La valutazione della schedula ottimale di dosaggio di Venetoclax in combinazione con il regime chemioterapico 5 + 2 è servita come endpoint primario dello studio.

I risultati hanno mostrato che la dose massima tollerata di Venetoclax non è stata raggiunta, nonostante l'aumento della dose a 600 mg al giorno.

Le tossicità non-ematologiche comuni di grado 3 o superiore durante l'induzione includevano neutropenia febbrile ( 55% ) e sepsi ( 35% ).

Il tasso ORR è stato pari al 72%, comprendente remissione completa o remissione completa con recupero incompleto della conta, e un recupero ritardato delle piastrine durante i cicli di consolidamento.
I pazienti con leucemia mieloide acuta de novo hanno presentato un tasso di risposta oggettiva del 97%, rispetto al 43% di quelli con leucemia mieloide acuta secondaria.

La riduzione dei blasti midollari si è verificata in circa la metà dei pazienti con leucemia mieloide acuta con mutazioni in NPM1, IDH2 e SESF2 durante la pre-fase di Venetoclax. ( Xagena2020 )

Fonte: Journal of Clinical Oncology, 2020

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